RB1是世界上被发现的第一个抑癌基因，也是许多生理和病理过程中的关键调节基因，其编码的蛋白质pRB在细胞周期转变、染色体稳定性和细胞代谢中具有重要作用。RB1基因的功能障碍会导致各种病理过程，包括发育缺陷、免疫微环境紊乱和儿童癌症。早期的研究认为基因突变是RB1失活的主要原因。然而，越来越多的病例和理论推测表明，并非所有RB1功能障碍都由基因突变引发，这些不依赖突变的RB1功能异常机制尚不清楚。

真核生物的基因组呈现三维结构形态，可以在基因启动子和增强子之间形成染色质环并招募转录因子来调控基因转录。染色质环不仅是体细胞重编程和基因组印记维持的关键表观遗传屏障，还是胶质瘤、急性髓系白血病和前列腺癌等恶性肿瘤发生的关键调节因素。然而，染色体三维构象在RB1功能障碍中的作用仍然是一个悬而未决的问题。

2022年9月29日，同济大学生命学院张赫教授团队联合上海交通大学医学院范先群院士团队在Nature系列杂志Communications Biology上发表题为Interruption of aberrant chromatin looping is required for regenerating RB1 function and suppressing tumorigenesis的研究论文。该研究首次揭示了独立于基因突变的RB1功能再生新机制，率先发现阻断异常染色质环能直接恢复RB1转录表达并显著抑制肿瘤发生，建立了靶向异常染色质环的小分子化合物肿瘤治疗模型，为染色体构象重塑在肿瘤发生中的作用机制带来了新认识。

团队利用前期建立的染色体构象识别和功能研究平台，在肿瘤细胞中发现了RB1启动子与下游远端抑制子之间CTCF-PRC2复合物参与形成的特定染色质环，一旦形成染色质环的核心基因组片段被CRISPR/Cas9编辑删除和破坏，结合在染色质环形成区域的CTCF-PRC2复合物被释放，造成RB1启动子处的H3K27me3水平显著降低，解除了RB1的转录抑制，促进pRB表达并抑制肿瘤发生。

基于以上发现，进一步采用EZH2小分子抑制剂GSK503作为治疗化合物，靶向破坏肿瘤细胞中CTCF-EZH2介导的异常染色质环，结果发现GSK503有效阻断RB1调控区异常染色质环生成，促进RB1转录，抑制肿瘤发生，取得较好的肿瘤细胞靶向杀伤效果。

同济大学生命学院博士研究生丁天宜和上海交通大学医学院附属第九人民医院文旭洋博士、李芳博士为该论文的共同第一作者，同济大学张赫教授、上海交通大学医学院附属第九人民医院贾仁兵主任和中国工程院院士范先群教授为该论文的共同通讯作者，以色列希伯来大学哈桑医学中心Frenkel Shahar教授、Alik Honigman教授也对本研究做出了重要贡献。该工作获得了国家重点研发计划、国家自然科学基金委和上海市科委等项目的重要支持。

论文原文链接：

https://www.nature.com/articles/s42003-022-04007-2